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Cinque anni fa, Carl Johnson è scappato dalle pressioni della vita a Los Santos, San Andreas, una città devastata da battaglie tra gang rivali, droga e corruzione. Il tutto lontano dai fasti di attori di cinema e milionari.

Siamo nei primi anni 90, Carl è tornato a casa. Sua madre è stata uccisa e la sua famiglia è andata a pezzi. Tutti i suoi amici di infanzia sono destinati a finire male.

Al suo ritorno nel quartiere, un paio di poliziotti corrotti lo accusano di omicidio. CJ verrà costretto a muoversi in tutto lo stato di San Andreas per salvare la sua famiglia e prendere il controllo delle strade.